每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜董興生    

“一早一晚整了兩件大事?！?/p>

6月11日深夜，北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升發(fā)了一條朋友圈，其中提到的第一件“大事”，是當(dāng)天早上自己到病房看望了一位特殊的患者——全國(guó)首例完成“托夫生”注射的漸凍癥患者。

圖片來(lái)源：北京大學(xué)第三醫(yī)院供圖

托夫生注射液是目前全球首個(gè)且唯一“對(duì)因治療”的漸凍癥藥物，用于攜帶SOD1基因突變的ALS成人患者。6月11日，樊東升在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，經(jīng)北京康盟慈善基金會(huì)補(bǔ)貼后，托夫生注射液國(guó)內(nèi)患者首年自費(fèi)價(jià)格降至約70萬(wàn)元，不足美國(guó)定價(jià)的零頭，但國(guó)內(nèi)并非所有患者都接受基因檢測(cè)。更值得期待的是，未來(lái)3到5年，國(guó)內(nèi)將有更多國(guó)產(chǎn)漸凍癥藥物獲批。

作為中國(guó)權(quán)威的漸凍癥專家，樊東升可能是國(guó)內(nèi)見過ALS（肌萎縮側(cè)索硬化，俗稱“漸凍癥”）患者最多的臨床醫(yī)生之一。他知道，近200年來(lái)，全球有1000多萬(wàn)人因?yàn)檫@種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病死亡，治愈率為0，絕大多數(shù)患者在2至5年內(nèi)死亡，但攜帶SOD1（超氧化物歧化酶1）基因突變的ALS成人患者病程相對(duì)較長(zhǎng)，生存期往往是散發(fā)型ALS患者的數(shù)倍。

全球唯一“對(duì)因治療”的漸凍癥藥物，患者首年需自費(fèi)70萬(wàn)元

6月10日早上6點(diǎn)，一針名為“托夫生”（Tofersen）的漸凍癥藥物，通過一根長(zhǎng)達(dá)10厘米的腰穿針，被注射進(jìn)李女士體內(nèi)。隨后，“全國(guó)首方”“華南首方”“浙江首方”等報(bào)道紛紛出現(xiàn)，這款去年在國(guó)內(nèi)獲批的高價(jià)漸凍癥藥物，再次進(jìn)入大眾視野。

圖片來(lái)源：北京大學(xué)第三醫(yī)院供圖

資料顯示，托夫生注射液是全球首個(gè)且目前唯一獲批用于攜帶SOD1基因突變的ALS成人患者的疾病修正治療（DMT）藥物。其核心作用機(jī)制在于，作為一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，能夠特異性地與導(dǎo)致疾病的SOD1 mRNA結(jié)合，促進(jìn)其降解，從而顯著減少毒性SOD1蛋白的合成與蓄積，是一種從源頭上減輕運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的方式，屬于“對(duì)因治療”。

2023年4月，托夫生注射液獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)治療遺傳性漸凍癥；2024年9月，該藥物獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，獲批適應(yīng)證為治療攜帶SOD1基因突變的ALS成人患者。

據(jù)樊東升介紹，由于首年和次年注射總劑量不同，托夫生注射液是按使用年次定價(jià)，在美國(guó)的首年定價(jià)為180萬(wàn)元人民幣，去年3月，該藥在海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)落地使用，也是沿用這一價(jià)格。去年9月，托夫生注射液在國(guó)內(nèi)獲批后的首年定價(jià)約為140萬(wàn)元，經(jīng)北京康盟慈善基金會(huì)近50%的補(bǔ)貼（該補(bǔ)貼僅面向內(nèi)地中國(guó)籍患者）后，患者的首年自費(fèi)價(jià)格約為70萬(wàn)元，已經(jīng)不到美國(guó)定價(jià)的一半。

“雖然補(bǔ)貼后的價(jià)格也較高，但漸凍癥屬于罕見病，研發(fā)成本非常高，出于保護(hù)創(chuàng)新的角度也不可能定成‘白菜價(jià)’。”樊東升說。

新藥作用機(jī)制和療效明確，基因檢測(cè)對(duì)診斷治療有好處

如果一名ALS患者被告知攜帶SOD1基因突變，已是不幸中的萬(wàn)幸。據(jù)樊東升介紹，這類患者約占家族性ALS患者的四分之一，在全部ALS患者中約占2%，他們多從下肢開始起病，病程相對(duì)較長(zhǎng)，生存期往往是散發(fā)型ALS患者的數(shù)倍。根據(jù)中國(guó)的患病率調(diào)查，國(guó)內(nèi)攜帶SOD1基因突變的ALS患者超過千人。

過去，國(guó)內(nèi)沒有針對(duì)SOD1-ALS患者的藥物上市，且基因檢測(cè)需要自費(fèi)，并非所有ALS患者都會(huì)主動(dòng)進(jìn)行動(dòng)輒數(shù)千元的全外顯子基因檢測(cè)。

但樊東升告訴記者，ALS患者中大約10%與基因突變有關(guān)，有家族遺傳史的ALS患者，基因突變檢出的陽(yáng)性率較高，醫(yī)生需要根據(jù)經(jīng)驗(yàn)給予ALS患者對(duì)應(yīng)的建議。如果患者經(jīng)濟(jì)條件允許，盡量做基因檢測(cè)，這對(duì)疾病的診斷治療都有幫助。

實(shí)際上，基于試驗(yàn)數(shù)據(jù)，托夫生注射液的作用機(jī)制和效果都很明確。

樊東升表示，盡管渤健公司曾于2021年宣布托夫生注射液的III期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)，即從28周內(nèi)對(duì)患者的病情改善及延緩效果看，托夫生注射液與安慰劑無(wú)顯著差異。但生物標(biāo)志物研究顯示，受試者接受托夫生注射液注射12周后，其體內(nèi)SOD1蛋白水平和與神經(jīng)軸突損傷相關(guān)的神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平顯著降低。一般來(lái)說，神經(jīng)絲輕鏈的水平越高，漸凍癥患者的病情進(jìn)展越快，反之則越慢。

而且，根據(jù)渤健公司發(fā)布的1年期的整合性數(shù)據(jù)，早期使用托夫生注射液的患者在ALSFRS-R（一種用于評(píng)估ALS患者功能障礙進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)化工具）評(píng)分、肺活量（SVC）和手部功能（HHD）等方面顯示出減緩疾病進(jìn)展的趨勢(shì)；對(duì)比先后接受安慰劑半年、托夫生注射液半年，以及接受托夫生注射液一年的對(duì)照組患者，后一組患者的病情改善及延緩效果也表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

“但它不會(huì)出現(xiàn)‘今天打明天就好’這種情況。”樊東升稱，漸凍癥患者肌肉萎縮無(wú)力等體征源于神經(jīng)細(xì)胞丟失，目前沒有任何一種藥物可以在一夜之間完成人體修復(fù)，所以“立竿見影”的漸凍癥療法，基本都是安慰劑效應(yīng)（指患者由于對(duì)治療的期望、心理暗示或其他非藥物因素，而出現(xiàn)癥狀改善或主觀感受好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象），并非真實(shí)藥效。

患者宣教 圖片來(lái)源：北京大學(xué)第三醫(yī)院供圖

國(guó)內(nèi)已有3款進(jìn)口藥物，未來(lái)3到5年將有國(guó)產(chǎn)藥物獲批

2019年，時(shí)任京東集團(tuán)副總裁的蔡磊確診漸凍癥，引發(fā)社會(huì)對(duì)這一罕見病的廣泛關(guān)注。當(dāng)時(shí)，全球只有一款可治療ALS的藥物——利魯唑（商品名“力如太”），這款藥物于1995年獲FDA批準(zhǔn)上市，治療效果已經(jīng)明確，平均能延長(zhǎng)患者生命2—3個(gè)月，對(duì)于病情進(jìn)展較慢的早中期ALS患者，延緩效果更好。

之后，全球又有3款漸凍癥藥物陸續(xù)獲批，分別是來(lái)自三菱制藥的依達(dá)拉奉、來(lái)自Amylyx制藥公司的Albrioza（又稱AMX0035），以及渤健公司針對(duì)SOD1基因突變的Tofersen。但是，Albrioza未通過III期臨床試驗(yàn)，目前已經(jīng)退出市場(chǎng)。

樊東升告訴記者，隨著漸凍癥的社會(huì)關(guān)注度越來(lái)越高，以及患者積極參與臨床試驗(yàn)、人工智能（AI）和大數(shù)據(jù)等技術(shù)的應(yīng)用，漸凍癥新藥的研發(fā)周期正在縮短，預(yù)計(jì)未來(lái)3到5年，國(guó)內(nèi)就會(huì)有一批漸凍癥藥物獲批。

而與以往不同，國(guó)產(chǎn)廠商會(huì)逐漸成為推動(dòng)創(chuàng)新藥物出現(xiàn)的主力軍，且已經(jīng)走出國(guó)門。例如，3月下旬，神濟(jì)昌華宣布SNUG01——全球首款以TRIM72為靶點(diǎn)的基因治療藥物在美國(guó)獲批臨床試驗(yàn)，這是去年至今第4款在海外有臨床進(jìn)展的國(guó)產(chǎn)漸凍癥藥物。

在樊東升看來(lái)，國(guó)產(chǎn)在研藥物有不少值得期待的方向，既包括前沿的細(xì)胞和基因治療（CGT），也包括傳統(tǒng)的小分子藥物、具有中國(guó)特色的中藥治療?！氨M管這些產(chǎn)品獲批還需要更多科學(xué)證據(jù)支撐，但國(guó)產(chǎn)藥物的定價(jià)相對(duì)進(jìn)口藥物更低，有望讓更多漸凍癥患者用得起藥、用得上藥?！?/p>